Những bằng chứng sớm nhất về sử dụng mật mã học là các chữ tượng hình không tiêu chuẩn tìm thấy trên các bức tượng Ai Cập cổ đại (cách đây khoảng 4500). Những ký hiệu tỏ ra không phải để phục vụ mục đích truyền thông tin bí mật mà có vẻ như là nhằm mục đích gợi nên những điều thần bí, trí tò mò hoặc thậm chí để tạo sự thích thú cho người xem. Ngoài ra còn rất nhiều ví dụ khác về những ứng dụng của mật mã học hoặc là những điều tương tự. Muộn hơn, các học giả về tiếng Hebrew có sử dụng một phương pháp mã hóa thay thế bảng chữ cái đơn giản chẳng hạn như mật mã Atbash (khoảng năm 500 đến năm 600). Mật mã học từ lâu đã được sử dụng trong các tác phẩm tôn giáo để che giấu thông tin với chính quyền hoặc nền văn hóa thống trị. Ví dụ tiêu biểu nhất là "số chỉ kẻ thù của Chúa" (tiếng Anh: Number of the Beast) xuất hiện trong kinh Tân Ước của Cơ đốc giáo. Ở đây, số 666 có thể là cách mã hóa để chỉ đến Đế chế La Mã hoặc là đến hoàng đế Nero của đế chế này. Việc không đề cập trực tiếp sẽ đỡ gây rắc rối khi cuốn sách bị chính quyền chú ý. Đối với Cơ đốc giáo chính thống thì việc che giấu này kết thúc khi Constantine cải đạo và chấp nhận đạo Cơ đốc là tôn giáo chính thống của đế chế.

Người Hy Lạp cổ đại cũng được biết đến là đã sử dụng các kỹ thuật mật mã (chẳng hạn như gậy mật mã). Cũng có những bằng chứng rõ ràng chứng tỏ người La Mã nắm được các kỹ thuật mật mã (mật mã Caesar và các biến thể). Thậm chí đã có những đề cập đến một cuốn sách nói về mật mã trong quân đội La Mã; tuy nhiên cuốn sách này đã thất truyền.

Tại Ấn Độ, mật mã học cũng khá nổi tiếng. Trong cuốn sách Kama Sutra, mật mã học được xem là cách những người yêu nhau trao đổi thông tin mà không bị phát hiện.